当因妻子不忠而黯然失意的Derek遇见了缺乏关爱,孤单落莫的Meredith时,一团炽热的爱火刹那间点燃了彼此的胸膛.在之后的时光中,无论是Derek遭遇了Addison多大的紧逼,还是Meredith面对Finn追求时的心意起伏.都无法阻挡那枝爱神之箭直入心腑,越刺越深.而Izzie在经历了痛失至爱的悲伤之后,又重拾希望.继续着她的爱心之旅.并在不经意间爱上了善良的George.但George面对Izzie的爱火和Callie的热情.却陷入了两难之地.最终他选择了逃避.Alex与Addison的惊心一吻注定只是昙花一现.在无力挽回与Derek的婚姻之后,Addison离开了这个伤心地.重新寻找那属于自己的天空.Cristina与Burke的爱情长跑也进入了最后阶段.面对已失去手术能力的Burke的求婚.好强的Cristina终究没敌过爱情的力量.说出了"YES".可当婚钟敲响之际,Burke却逃婚了.

在越理越乱的感情纠葛之中.Grace医院又迎来了新的实习医生.其中就有Meredith同父异母的妹妹lexis.这对彼此不甚了解的姐妹是否会引发新的冲突?究竟Derek与Meredith紧紧相握的手是否可以依然紧握?受伤的Izzie是否会与George谱写爱曲?Cristina与Burke的婚礼会不会变成一篇有开头却没有结尾的失意诗呢?